Malattie rare: Deficit di α1 antitripsina

La malattia

Il deficit di α1 antitripsina (AATD-Alpha1 Antitripsine Deficency) è una malattia genetica recessiva multiorgano, causata da una mutazione del gene SERPINA1, che si trova nel cromosoma 14.
L’incidenza complessiva è di circa 1:10’000, ma nelle regioni nordiche si può arrivare fino a 1:1’300. La mutazione si è sviluppata a causa dei frequenti incesti nelle popolazioni vichinghe, fatto che spiega il perché della così elevata incidenza nelle suddette località. Nelle altre parti del mondo, l’incidenza varia a seconda dell’andamento della migrazione scandinava nel tempo.

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A sinistra la proteina sana, a destra quella mutata

La trasmissione, trattandosi di una malattia genetica recessiva, avviene in tre casi:

  • entrambi i genitori del malato sono portatori sani di un gene mutato (in questo caso, i figli hanno una probabilità del 25% di essere affetti o essere sani e il 50% di essere portatori sani)
  • un genitore è portatore sano (asintomatico) e l’altro è affetto dalla malattia (in questo caso la probabilità è del 50% di essere malati o di essere portatori sani)
  • entrambi i genitori sono malati (la probabilità è del 100%)

La gravità della malattia varia in base alle mutazioni trasmesse, che sono 4 principali più altre rarissime di scoperta recente.
Inoltre, le manifestazioni patologiche dipendono da stile di vita (tra i peggiori fumo e alcool), inquinamento e altre malattie concomitanti, in quanto la malattia può anche non manifestarsi mai.

L’α1 antitripsina: cosa è e come agisce?

É una proteina prodotta dal fegato e, in piccolissima parte, dai polmoni, ed è il principale agente inibitore delle proteasi sieriche umane. In parole meno tecniche, l’α1 evita che le proteine vengano danneggiate dai globuli bianchi in caso di infezione/infiammazione.
In una persona sana, in caso di polmoniti, l’α1 neutralizza gli effetti tossici dei globuli bianchi nei polmoni; quando la proteina viene a mancare, l’organo perde elasticità.
Un momento! I globuli bianchi hanno un effetto tossico?? Si, e ora vi spiegerò.
I globuli bianchi neutrofili, per uccidere un patogeno, si avvicinano ad esso e versano all’esterno degli enzimi idrolitici prodotti dai lisosomi, che servono a digerire e distruggere qualunque cosa vi entri in contatto. Durane il rilascio di questi prodotti, l’α1 agisce evitando che i polmoni vengano colpiti.

In 3 mutazioni su 4 avviene la produzione della proteina, la quale, essendo mutata, non riesce ad uscire dal fegato e si accumula, causando cirrosi. L’altra mutazione non permette la produzione della proteina.

Le mutazioni nelle persone sane

In una persona sana, il genotipo viene definito p.i MM (protease inibitor MM) e le sue mutazioni più frequenti sono rappresentati dai genotipi S, Z, MMalton, Null.
Il fenotipo varia in base al genotipo e i portatori sani possono avere i seguenti genotipi: p.i MZ, p.i MS, p.i MMmalton e p.i MNull. Tra questi, i soggetti p.i MZ e p.i MNull risultano avere livelli di α1 antitripsina leggermente inferiore alla media (range di riferimento: 90-200 mg/dl), e non vengono considerati deficitari (dovrebbero infatti esser sotto i 70 mg/dl).

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Tabella dei valori di riferimento in base al genotipo

Le mutazioni nei malati

La mutazione più lieve (dal punto di vista genetico) è la p.i SS.
É una combinazione abbastanza rara (in Italia i casi conosciuti, nel 2010, erano meno di 5), che non causa la manifestazione della malattia perché la proteina prodotta è in buona parte funzionante e prodotta in quantità sufficiente al suo scopo (range tra 80-150 mg/dl).
Tuttavia il soggetto può sviluppare BPCO e enfisema panacinoso da deficit di α1 se è fumatore, poiché il fumo di sigaretta inibisce l’attività protettiva della proteina a livello alveolare.

La p.i SZ è considerata una mutazione moderata, sintomatica con manifestazioni prevalentemente polmonari e cutanee poiché la proteina α1 mutata, seppur prodotta in poche quantità (range 45-80 mg/dl), riesce a lasciare il fegato.
Se il soggetto è fumatore o ha altre malattie o vive in un luogo ad alto inquinamento, può manifestare la malattia intorno ai 25-35 anni (in rarissimi casi anche in età pediatrica), altrimenti la malattia tende a manifestarsi dopo i 40 anni.
I sintomi sono: affanno, ridotta capacità polmonare, ridotta DLCO e tosse. La diagnosi di broncopneumopatia cronico ostruttiva (BPCO) viene fatta tramite lastre toraciche, TAC, dosaggio di α1 nel sangue e esame genetico.
Una volta diagnosticata si dovrà seguire una terapia mirata e fare il test genetico ad ogni parente di primo grado per evidenziare i portatori sani e fare diagnosi precoci.12803982_10153919639603745_1842427237_n

La mutazione p.i ZZ è la mutazione più comune ed è considerata grave. La proteina α1 mutata (prodotta in range 15-55 mg/dl), spesso non riesce a lasciare il fegato causando una epatopatia grave in età pediatrica che, a volte, richiede il trapianto di fegato. Se, fortunatamente, non si manifesta precocemente, può manifestarsi in qualsiasi momento più avanti con differenti sintomi respiratori come asma, bronchiectasie, BPCO, enfisema, pneumotorace recidivante e bronchite cronica.
Può manifestarsi anche con la panniculite indifferenziata (infiammazione sottocutanea che causa infezioni frequenti), che rappresenta la tipica manifestazione cutanea del deficit di α1 antitripsina.
Nel caso di questo genotipo, la malattia epatica si può manifestare anche nell’adulto con alterazione della bilirubina, alterazione delle transaminasi, alterazione della fosfatasi alcalina e alterazioni tipiche nell’ecografia (fegato ingrossato tendente a cirrosi o addirittura cirrotico).
I metodi di diagnosi sono gli sessi del genotipo p.i SZ.

Le ultime due mutazioni, la p.i NullNull e la p.i NullZ sono ritenute gravi poiché la produzione della proteina α1 è completamente assente, percui si avranno le stesse manifestazioni polmonari del genotipo p.i ZZ ma non si avrà accumulo della proteina nel fegato, quindi non si dovrebbe avere manifestazione epatica.
La diagnosi avviene con gli stessi meccanismi  del genotipo p.i SZ.

Le mutazioni MMalton

Le mutazioni di questo tipo sono 4 (M1, M2, M3, M4) e sono “particolari” perché, per ragioni ancora poco chiare, il fenotipo può variare da asintomatico a gravi manifestazioni epatiche e polmonari.

Terapie

Le terapie non variano a seconda del genotipo, ma in base alle manifestazioni e alla loro gravità. Solitamente le manifestazioni polmonari vengono controllate tramite broncodilatatori a lunga durata d’azione, anticolinergici, corticosteroidi e antibiotici. Per le mutazioni moderate-gravi, esiste la terapia sostituiva con α1 antitripsina umanaProlastin C“, che viene infusa settimanalmente tramite flebo ospedaliere. Nel caso in cui le infusioni non dovessero bastare, arrivando ad una insufficienza respiratoria grave con ipercapnia (eccesso di CO2 nel sangue) e ipossia (carenza di O2), si potrebbe considerare il trapianto bipolmonare in base a età del soggetto, danni ad altri organi, condizioni psichiatriche, malattie infettive, anatomia e altre condizioni fisiopatologiche.
Per le manifestazioni epatiche, invece, si intraprendono le terapie basandosi sulla sintomatologia e, nel caso in cui il danno epatico sia troppo esteso, si può arrivare al trapianto di fegato.
Nel caso della panniculite si usano antibiotici e cortisone per via orale o endovenosa e, nel caso di inefficacia, si può procedere con asportazione chirurgica delle lesioni.
Negli USA sono riportati alcuni casi in cui l’unica manifestazione era la panniculite e si è arrivati alla risoluzione della patologia solo tramite terapia sostituiva di α1 (nonostante l’assenza di sintomi polmonari).

Dove rivolgersi in caso di diagnosi o dubbi

In Italia esiste un’associazione dedicata, chiamata “α1 AT ONLUS“, inoltre esistono due centri di eccelenza per ricerca e cura della malattia che si trovano all’ospedale San Matteo di Pavia (reparto malattie dell’apparato respiratorio) e agli Spedali Civili di Brescia (reparto di pneumologia).

[JD]

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